Perché le donne rappresentano una quota così importante delle persone colpite dalla malattia di Alzheimer? L’età e la maggiore aspettativa di vita spiegano una parte del fenomeno, ma da anni gli scienziati sospettano che entrino in gioco anche fattori biologici legati al sesso. Ora una ricerca pubblicata su Nature Medicine aggiunge un tassello importante: la menopausa produce nel sangue una firma proteica riconoscibile, che coinvolge alcuni degli stessi processi biologici associati all’invecchiamento cerebrale e all’Alzheimer. La scoperta non identifica una causa unica della malattia, ma permette di osservare con maggiore precisione ciò che accade durante questa grande transizione endocrina.
Gli scienziati hanno seguito migliaia di proteine
I ricercatori hanno inizialmente analizzato il sangue di 80 donne tra 43 e 58 anni, accuratamente classificate come premenopausali, perimenopausali o postmenopausali. Utilizzando tecnologie proteomiche ad alta sensibilità hanno misurato numerose proteine contemporaneamente, cercando quelle che cambiavano con la transizione menopausale. I risultati sono stati successivamente verificati in 2.814 donne della stessa fascia d’età e confrontati con quattro coorti indipendenti di donne anziane, per un totale di 11.925 partecipanti. È emerso così un insieme riproducibile di cambiamenti molecolari associati alla menopausa.
Non sembra essere semplicemente colpa dell’età
Separare gli effetti della menopausa da quelli del normale invecchiamento è sempre stato difficile, perché i due fenomeni avvengono contemporaneamente. Lo studio ha però trovato un indizio significativo: molte variazioni proteiche erano associate più fortemente ai cambiamenti degli ormoni sessuali che all’età cronologica. Durante la menopausa diminuiscono drasticamente estradiolo e progesterone, mentre aumenta l’ormone follicolo-stimolante, FSH. Questi cambiamenti endocrini coincidevano con alterazioni di proteine coinvolte nella risposta immunitaria, nel metabolismo, nelle sinapsi e in alcuni processi biologici associati all’Alzheimer.
L’infiammazione sembra avere un ruolo importante
Una delle firme più evidenti riguardava il sistema immunitario. Dopo la menopausa risultavano maggiormente rappresentati processi infiammatori e catabolici, compresi segnali legati alle citochine e alla cascata del complemento. Alcune molecole, come CCL2 e CCL11, erano tra quelle associate alla transizione. Curiosamente, l’aumento delle proteine pro-infiammatorie risultava particolarmente evidente nelle donne che presentavano sintomi vasomotori, come vampate di calore. L’infiammazione cronica è studiata da tempo anche nella neurodegenerazione, sebbene questi risultati non dimostrino che l’infiammazione menopausale provochi direttamente l’Alzheimer.
Sono comparsi anche segnali legati a tau e alle sinapsi
Il collegamento diventa ancora più interessante osservando alcune proteine specifiche. I ricercatori hanno rilevato variazioni di marcatori legati alla funzione sinaptica, tra cui ACHE, SNAP25 e CNTN2, ma anche associazioni con p-tau231 e BACE, molecole coinvolte nella biologia dell’Alzheimer. La tau fosforilata è uno dei principali biomarcatori della malattia, mentre BACE partecipa alla produzione di beta-amiloide. Ciò non significa che una donna in menopausa stia sviluppando l’Alzheimer: indica piuttosto che alcuni circuiti molecolari modificati durante questa fase della vita si sovrappongono a quelli coinvolti nella neurodegenerazione.
Anche il metabolismo energetico del cervello potrebbe cambiare
Gli estrogeni esercitano numerosi effetti sul cervello: partecipano alla plasticità sinaptica, alla regolazione dei neurotrasmettitori, al flusso sanguigno cerebrale e al metabolismo energetico. Il loro declino può quindi costringere il cervello a riorganizzare il modo in cui utilizza l’energia. Una ricerca del 2026 condotta su modelli animali suggerisce che il gene APOE4, principale fattore genetico di rischio per l’Alzheimer tardivo, possa rendere più difficile questo adattamento metabolico alla menopausa, favorendo alterazioni nell’utilizzo di glucosio, lipidi e aminoacidi. È una possibile interazione tra ormoni, metabolismo e predisposizione genetica che dovrà essere verificata ulteriormente nell’uomo.
Una firma che sembra anticipare qualcosa sul futuro
La parte più interessante dello studio arriva osservando donne più anziane. In quattro coorti indipendenti, con età media compresa tra circa 61 e 72 anni, punteggi più elevati della firma proteomica associata alla menopausa erano collegati in maniera consistente a esiti cognitivi meno favorevoli e al rischio di demenza. Questo apre la possibilità che alcune modificazioni biologiche della mezza età possano aiutare un giorno a identificare chi necessita di maggiore attenzione preventiva. Ma l’associazione non equivale a una previsione individuale: non esiste attualmente un “test della menopausa” capace di stabilire chi svilupperà l’Alzheimer.
Non significa che prendere estrogeni prevenga l’Alzheimer
La tentazione sarebbe concludere che, se il calo degli estrogeni contribuisce a questi cambiamenti, la terapia ormonale sostitutiva possa prevenire la demenza. Le prove disponibili non consentono però questa conclusione. Una revisione del 2026 sottolinea che gli estrogeni influenzano numerosi meccanismi cerebrali, ma le evidenze non supportano la prescrizione della terapia ormonale esclusivamente per prevenire l’Alzheimer. Un trial con follow-up di circa 15 anni non ha inoltre trovato differenze significative nei cambiamenti dei biomarcatori plasmatici dell’Alzheimer tra specifiche terapie ormonali studiate e placebo. La scoperta più importante è quindi un’altra: la menopausa potrebbe rappresentare una finestra biologica nella quale iniziano a emergere segnali utili per comprendere, molti anni prima dei sintomi, vulnerabilità e resilienza del cervello femminile all’invecchiamento.