Si chiama rentosertib ed è stato sviluppato per combattere la fibrosi polmonare idiopatica, una grave malattia nella quale il tessuto dei polmoni diventa progressivamente cicatriziale. La particolarità è che sia l’identificazione del bersaglio, la proteina TNIK, sia la progettazione della molecola sono state supportate da sistemi di intelligenza artificiale generativa. Il farmaco aveva già raggiunto un trial clinico randomizzato di fase 2a su 71 pazienti. Ora una nuova analisi di quei dati suggerisce qualcosa di inatteso: il trattamento potrebbe modificare anche alcuni indicatori molecolari dell’invecchiamento.
Gli scienziati hanno analizzato migliaia di proteine nel sangue
Per il nuovo studio i ricercatori hanno utilizzato campioni di siero disponibili per 42 partecipanti al trial, analizzando 2.841 proteine. Hanno quindi applicato sei differenti “orologi proteomici”: modelli matematici addestrati a stimare l’età biologica osservando il modo in cui determinate proteine presenti nel sangue cambiano con l’avanzare degli anni. L’aspetto interessante è che i sei sistemi erano stati sviluppati con metodologie e obiettivi differenti. Eppure tutti hanno indicato nella stessa direzione: durante il trattamento con rentosertib, l’età biologica prevista tendeva a diminuire rispetto al placebo.
Il sangue appariva da 3 a 4 anni più giovane
L’effetto più evidente è stato osservato alla quarta settimana nei pazienti che assumevano 30 milligrammi due volte al giorno. Diversi orologi stimavano una riduzione dell’età biologica nell’ordine di circa 3-4 anni, mentre uno dei modelli arrivava fino a circa 6 anni. È un risultato sorprendente considerando che il trattamento era durato soltanto poche settimane. Ma “sei anni più giovane” è una traduzione intuitiva di un cambiamento statistico nei biomarcatori: l’età anagrafica naturalmente non cambia e lo studio non ha dimostrato che organi, aspettativa di vita o rischio complessivo di malattia siano realmente tornati indietro di sei anni.
Che cosa significa davvero età biologica
Due persone di 60 anni possono avere condizioni fisiologiche molto diverse. Da qui nasce il concetto di età biologica, che tenta di descrivere quanto un organismo assomigli, dal punto di vista molecolare o funzionale, a quello tipico di persone più giovani o più anziane. Gli orologi possono utilizzare metilazione del DNA, proteine, metaboliti o altri segnali. In questo caso sono stati impiegati orologi proteomici, cioè costruiti sulle proteine circolanti. Sono strumenti promettenti per la ricerca sull’invecchiamento, ma non rappresentano un equivalente molecolare infallibile dell’orologio sul muro: modelli differenti possono produrre stime differenti e il loro significato clinico è ancora oggetto di ricerca.
Il bersaglio TNIK potrebbe spiegare parte dell’effetto
Rentosertib inibisce TNIK, una chinasi coinvolta in processi infiammatori e fibrotici. Durante lo sviluppo del farmaco, gli algoritmi avevano identificato questo bersaglio come rilevante per la fibrosi polmonare; successive analisi lo hanno collegato anche a diversi meccanismi associati all’invecchiamento. Nel precedente trial, le proteine modificate dal trattamento comprendevano infatti segnali legati alla matrice extracellulare e alla fibrosi. Questo rende biologicamente plausibile che il farmaco alteri anche marcatori utilizzati dagli orologi dell’età. Ma apre contemporaneamente un interrogativo fondamentale: sta rallentando l’invecchiamento oppure sta semplicemente migliorando una malattia che rende quei biomarcatori più “vecchi”?
Il farmaco aveva già mostrato segnali interessanti sui polmoni
Il trial originario aveva coinvolto 71 persone con fibrosi polmonare idiopatica per 12 settimane. Nel gruppo trattato con 60 mg una volta al giorno, la capacità vitale forzata era aumentata in media di 98,4 millilitri rispetto al valore iniziale, mentre nel gruppo placebo era diminuita di 20,3 millilitri nell’analisi riportata. Tuttavia il campione era piccolo, 16 partecipanti avevano interrotto prematuramente il trattamento e gli stessi autori sottolineavano la necessità di studi più grandi e lunghi. Tra gli eventi avversi osservati figuravano problemi epatici, diarrea e ipokaliemia.
Non abbiamo ancora una pillola contro l’invecchiamento
È proprio qui che bisogna frenare l’entusiasmo. La nuova analisi riguarda 42 persone, tutte affette da fibrosi polmonare, e deriva da un trial progettato originariamente per studiare quella malattia, non per dimostrare un prolungamento della vita. Inoltre diversi autori lavorano per l’azienda che sviluppa rentosertib, un conflitto d’interessi dichiarato nell’articolo. Non sappiamo se gli stessi cambiamenti comparirebbero nelle persone sane, se durerebbero per anni o se si tradurrebbero in meno malattie e maggiore longevità. Ridurre l’età indicata da un biomarcatore non equivale ancora a dimostrare di aver rallentato o invertito l’invecchiamento umano.
La vera rivoluzione potrebbe essere il modo in cui testeremo i farmaci
Forse il risultato più importante va oltre rentosertib. Integrare gli orologi biologici nei normali trial clinici potrebbe consentire di verificare se farmaci sviluppati contro malattie legate all’età influenzino contemporaneamente processi più generali dell’invecchiamento. È una strategia che potrebbe trasformare la geroscienza: invece di aspettare decenni per sapere se una terapia prolunga la vita, i ricercatori potrebbero utilizzare biomarcatori intermedi per selezionare le molecole più promettenti da studiare ulteriormente. Il caso rentosertib rappresenta quindi soprattutto una prova di principio. L’IA ha contribuito a progettare il farmaco e altri algoritmi hanno rilevato nel sangue un possibile segnale di “ringiovanimento” molecolare. Stabilire se quel segnale corrisponda davvero a una vita più lunga e più sana sarà la sfida decisiva dei prossimi studi.