Per decenni la ricerca sull’Alzheimer si è concentrata soprattutto su due protagonisti: le placche di beta-amiloide e gli accumuli della proteina tau, le alterazioni biologiche considerate caratteristiche della malattia. Eppure, da anni gli scienziati si trovano di fronte a un apparente paradosso: alcune persone presentano nel cervello un’importante quantità di queste alterazioni, ma continuano a mantenere memoria, linguaggio e capacità cognitive pressoché intatte.
Perché accade?
Una nuova ricerca internazionale, pubblicata sulla prestigiosa rivista Nature Medicine, potrebbe aver individuato un tassello fondamentale del puzzle. Più che la semplice presenza delle placche, a fare la differenza potrebbe essere il modo in cui il sistema immunitario del cervello reagisce alla malattia.
Lo studio non rappresenta una cura né permette di prevedere con certezza chi svilupperà la demenza, ma offre una nuova chiave di lettura che potrebbe orientare le future terapie.
Il ruolo delle microglia, le “sentinelle” del cervello
Al centro della ricerca ci sono le microglia, particolari cellule immunitarie residenti nel cervello.
Per anni sono state considerate soprattutto come cellule “spazzine”, incaricate di eliminare detriti, proteggere i neuroni e intervenire in presenza di infezioni o danni.
Negli ultimi anni, però, è emerso che il loro ruolo è molto più complesso. Le microglia possono infatti assumere comportamenti differenti a seconda delle condizioni del cervello, contribuendo sia alla protezione sia, in alcune circostanze, alla progressione della malattia.
Secondo i ricercatori, è proprio questo cambiamento di comportamento che potrebbe rappresentare uno dei momenti decisivi nello sviluppo dell’Alzheimer.
Lo studio: analizzati cervelli di anziani e centenari cognitivamente sani
Il lavoro è stato condotto da un gruppo internazionale di ricercatori appartenenti al VIB, alla KU Leuven, al Dementia Research Institute del Regno Unito e a Muna Therapeutics.
Gli studiosi hanno analizzato campioni di tessuto cerebrale donati da:
- persone anziane con Alzheimer e demenza;
- anziani con alterazioni tipiche dell’Alzheimer ma senza declino cognitivo;
- centenari cognitivamente sani, considerati oggi una preziosa fonte di informazioni per comprendere i meccanismi della resilienza cerebrale.
Grazie a tecnologie avanzate, come il sequenziamento a singola cellula e la trascrittomica spaziale, è stato possibile osservare il comportamento delle cellule con un livello di dettaglio mai raggiunto in passato.
Il possibile “punto di svolta” della malattia
Analizzando migliaia di cellule, gli autori hanno identificato sei differenti stati biologici che sembrano rappresentare altrettante fasi della progressione dell’Alzheimer.
Il passaggio più importante riguarda la trasformazione delle microglia.
Nelle fasi iniziali della malattia queste cellule sembrano reagire alla presenza delle placche di beta-amiloide con una risposta infiammatoria che potrebbe avere anche una funzione protettiva.
Successivamente, però, le microglia cambiano comportamento entrando in uno stato definito di presentazione dell’antigene, un processo con cui le cellule immunitarie comunicano tra loro e coordinano la risposta del sistema immunitario.
Secondo gli autori, questa transizione coincide con la comparsa della proteina tau, con la perdita progressiva dei neuroni e con il declino cognitivo.
È proprio questo cambiamento che potrebbe rappresentare il vero punto di svolta biologico nella progressione della malattia.
Perché alcune persone sembrano resistere all’Alzheimer
Uno degli aspetti più affascinanti dello studio riguarda proprio le persone che, pur presentando alterazioni cerebrali tipiche dell’Alzheimer, non sviluppano demenza.
Negli anziani cognitivamente sani con placche di amiloide, le microglia sembravano fermarsi alla fase iniziale della risposta immunitaria, senza compiere il passaggio successivo associato alla neurodegenerazione.
Ancora più sorprendente è ciò che è stato osservato nei centenari.
In questi individui il cervello mostrava anche gli stati più avanzati delle microglia, ma senza che questi risultassero strettamente collegati all’accumulo della proteina tau o alla perdita delle funzioni cognitive.
In altre parole, il cervello sembrava riuscire a disaccoppiare la risposta immunitaria dai processi che normalmente conducono alla degenerazione neuronale.
Questa capacità potrebbe rappresentare uno dei segreti della cosiddetta resilienza cognitiva, ovvero la possibilità di mantenere il funzionamento del cervello nonostante la presenza di alterazioni patologiche.
Le possibili implicazioni per le future terapie
Negli ultimi anni molti farmaci sperimentali hanno cercato di eliminare le placche di beta-amiloide.
I risultati, tuttavia, sono stati spesso inferiori alle aspettative: ridurre le placche non sempre si traduce in un rallentamento significativo del declino cognitivo.
La nuova ricerca suggerisce una prospettiva diversa.
In futuro potrebbe essere più efficace intervenire sulla risposta immunitaria del cervello, preservando il comportamento protettivo delle microglia oppure impedendo la loro trasformazione nello stato associato alla degenerazione neuronale.
Tra i possibili bersagli terapeutici individuati dagli autori compare anche TREM2, una proteina già da tempo al centro di numerosi studi sull’Alzheimer per il suo ruolo nella regolazione dell’attività delle microglia.
Una scoperta promettente, ma ancora nelle fasi iniziali
Nonostante l’entusiasmo suscitato dai risultati, gli stessi ricercatori invitano alla cautela.
Lo studio aiuta a comprendere meglio i meccanismi biologici della malattia, ma non dimostra ancora un rapporto di causa-effetto né identifica un nuovo trattamento immediatamente disponibile.
Saranno necessari ulteriori studi per verificare se modificare il comportamento delle microglia possa davvero rallentare o prevenire la comparsa della demenza nelle persone a rischio.
Ciò che emerge con forza, però, è un cambiamento di prospettiva.
L’Alzheimer potrebbe non dipendere esclusivamente dall’accumulo delle proteine patologiche, ma anche da come il cervello reagisce alla loro presenza. Comprendere questo equilibrio tra infiammazione, risposta immunitaria e protezione neuronale potrebbe rappresentare uno dei passaggi più importanti verso terapie capaci non solo di trattare la malattia, ma di impedirne la progressione prima che il danno cognitivo diventi irreversibile.
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