Una ricaduta della sclerosi multipla può sembrare un evento improvviso: compaiono nuovi sintomi neurologici oppure peggiorano quelli già presenti. Ma nel sistema immunitario il processo potrebbe essere iniziato molto prima. Uno studio pubblicato su Nature Medicine ha identificato nel sangue una firma molecolare riconoscibile fino a tre mesi prima dell’inizio clinico della ricaduta. Al centro della scoperta c’è un vecchio sospettato della sclerosi multipla, il virus di Epstein-Barr (EBV), che potrebbe riattivarsi nelle cellule immunitarie preparando il terreno all’attacco.
Il virus Epstein-Barr rimane con noi per tutta la vita
L’EBV appartiene alla famiglia degli herpesvirus ed è estremamente diffuso nella popolazione. Dopo l’infezione iniziale, che può essere asintomatica oppure provocare la mononucleosi, il virus non viene completamente eliminato: entra in uno stato di latenza, soprattutto nei linfociti B, e può rimanere nell’organismo per tutta la vita. In determinate condizioni può riattivare parte del proprio programma biologico. Negli ultimi anni numerose evidenze hanno indicato l’EBV come un elemento centrale nella patogenesi della sclerosi multipla. Il nuovo studio cerca di capire qualcosa di ancora più specifico: cosa succede al virus prima di una ricaduta.
Gli scienziati hanno seguito il sangue nel tempo
I ricercatori hanno analizzato campioni longitudinali di sangue di pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, confrontando quelli raccolti prima e intorno alle ricadute con quelli ottenuti durante periodi di remissione. Per farlo hanno combinato diverse tecnologie: sequenziamento dell’RNA a singola cellula, analisi trascrittomiche, citometria a flusso multiparametrica e RT-qPCR mirata al virus. Questo approccio ha permesso di seguire contemporaneamente centinaia di migliaia di cellule immunitarie e ricostruire una sorta di cronologia molecolare degli eventi che precedono l’attacco neurologico.
La firma compare fino a 90 giorni prima della ricaduta
Il segnale più interessante emergeva nei monociti e nei linfociti B fino a 90 giorni prima dell’esordio clinico. Queste cellule mostravano l’attivazione di gruppi di geni dell’ospite che normalmente rispondono a fattori prodotti dall’EBV durante la riattivazione. Tra i segnali più evidenti figuravano quelli associati a proteine virali come LMP-1 e BZLF1. Inoltre, nei linfociti B prelevati prima delle ricadute i ricercatori hanno rilevato quantità maggiori di trascritti di LMP-1, fornendo un’indicazione molecolare più diretta dell’attività del virus.
Alcune cellule mostravano persino una proteina virale in superficie
Un ulteriore indizio è arrivato dall’analisi dei linfociti B. Prima delle ricadute aumentava una popolazione di cellule B atipiche CD11c-positive che mostrava sulla superficie gp350, una proteina dell’EBV associata al ciclo virale. La convergenza tra espressione genetica, RNA virale e proteine dell’EBV rende particolarmente interessante l’ipotesi della riattivazione. Non si tratta quindi soltanto di un generico aumento dell’infiammazione: diversi livelli dell’analisi puntavano verso l’attività dello stesso virus nelle settimane che precedevano la comparsa dei sintomi.
Virus e predisposizione genetica potrebbero incontrarsi nello stesso punto
La scoperta diventa ancora più interessante quando entra in gioco la genetica della sclerosi multipla. I programmi di espressione genica osservati prima delle ricadute si sovrapponevano a regioni genetiche già associate, attraverso studi GWAS, alla suscettibilità alla malattia e a regioni regolatorie legate alla proteina virale EBNA-2. Secondo gli autori, questo suggerisce un possibile modello nel quale predisposizione genetica e risposta all’EBV non agiscono come fattori completamente separati. La riattivazione virale potrebbe invece incontrare un sistema immunitario geneticamente predisposto e favorire una cascata infiammatoria capace di precedere la ricaduta.
Non abbiamo ancora un test che predice il prossimo attacco
Il risultato non significa però che un semplice prelievo possa già dire a una persona con sclerosi multipla: “avrai una ricaduta tra tre mesi”. Lo studio è osservazionale e gli stessi ricercatori sottolineano che resta da stabilire come l’attivazione immunitaria periferica osservata nel sangue si colleghi alla formazione delle lesioni nel sistema nervoso centrale. Inoltre l’EBV è diffusissimo, mentre soltanto una piccola parte delle persone sviluppa la sclerosi multipla. I segnali identificati dovranno quindi essere validati in popolazioni indipendenti prima di poter diventare biomarcatori utilizzabili nella pratica clinica.
Prevedere una ricaduta potrebbe cambiare il modo di curare la malattia
La prospettiva è comunque importante. Oggi una ricaduta viene riconosciuta principalmente quando l’attività della malattia è già clinicamente evidente. Se in futuro una firma ematica affidabile permettesse di individuare con settimane di anticipo una fase di rischio elevato, potrebbe diventare possibile intensificare il monitoraggio o studiare interventi preventivi mirati. Il lavoro apre anche un’altra strada: capire se bloccare specificamente la riattivazione dell’EBV possa modificare l’attività della sclerosi multipla. Per ora siamo ancora nella ricerca, non nella pratica clinica. Ma la scoperta cambia la prospettiva temporale: quello che appare come un attacco improvviso potrebbe lasciare nel sangue una traccia virale riconoscibile già mesi prima.