Il fegato ha una capacità di rigenerazione straordinaria. È uno degli organi del nostro corpo maggiormente capaci di reagire a un danno, sostituendo cellule compromesse e cercando di ripristinare il tessuto.
Eppure questa capacità non è infinita.
Quando il danno provocato dall’alcol diventa cronico e particolarmente grave, smettere di bere rimane una scelta fondamentale, ma potrebbe non essere sufficiente a riportare il fegato allo stato precedente.
È una delle questioni affrontate da una ricerca pubblicata su Nature Communications, che ha individuato un possibile meccanismo cellulare capace di spiegare perché, nelle forme avanzate di malattia epatica associata all’alcol, la rigenerazione possa rimanere compromessa anche quando l’esposizione all’alcol viene interrotta.
Il fegato sa rigenerarsi, ma qualcosa può bloccare il processo
Per comprendere il risultato bisogna partire da una delle caratteristiche più sorprendenti del fegato.
Quando gli epatociti, le principali cellule del tessuto epatico, vengono danneggiati, quelli ancora vitali possono modificare temporaneamente il proprio comportamento. Possono entrare in una fase di proliferazione e contribuire alla ricostruzione del tessuto.
È un meccanismo sofisticato che permette all’organo di recuperare parte della propria funzionalità.
Ma nelle forme più severe di epatopatia alcolica, il fegato non è semplicemente un organo che ha perso alcune cellule.
È immerso in un ambiente caratterizzato da infiammazione persistente, alterazioni del tessuto e fibrosi. E questo ambiente può interferire con la capacità delle cellule rimaste di tornare completamente alla loro condizione funzionale.
È proprio qui che entra in gioco una scoperta particolarmente interessante.
Alcune cellule sembrano rimanere “a metà”
I ricercatori hanno analizzato campioni di fegato sano e tessuti provenienti da persone con malattie epatiche associate all’abuso cronico di alcol, comprese forme di epatite e cirrosi.
L’attenzione si è concentrata anche sul modo in cui le cellule elaborano l’RNA.
L’RNA non è semplicemente un intermediario passivo tra DNA e proteine. Prima di essere utilizzato per produrre molte proteine, deve essere elaborato attraverso processi complessi, tra cui lo splicing, che permette di ottenere differenti molecole di RNA a partire dalle informazioni contenute nei geni.
Nelle cellule epatiche gravemente danneggiate, questo processo appariva alterato.
Una delle molecole che ha attirato maggiormente l’attenzione degli scienziati è stata ESRP2, una proteina coinvolta nella regolazione dello splicing e nel mantenimento delle caratteristiche degli epatociti maturi.
Nei tessuti colpiti da grave malattia epatica alcol-correlata, i livelli di ESRP2 risultavano ridotti.
Quando la cellula non riesce più a “tornare adulta”
Il risultato più interessante può essere descritto, semplificando, come una sorta di blocco nel processo di maturazione cellulare.
Quando il fegato viene danneggiato, alcune cellule possono modificare temporaneamente la propria identità per partecipare alla risposta rigenerativa. In condizioni favorevoli, dovrebbero poi recuperare le caratteristiche delle cellule mature.
Ma se determinati meccanismi vengono alterati, questo ritorno potrebbe non completarsi correttamente.
Le cellule rimangono così in una condizione intermedia: non completamente simili agli epatociti maturi, ma neppure semplicemente cellule progenitrici.
E questo potrebbe avere conseguenze sulla loro capacità di svolgere correttamente le funzioni del fegato e di contribuire alla rigenerazione.
L’infiammazione potrebbe essere parte del problema
Ma perché ESRP2 diminuisce?
Gli esperimenti hanno indicato un possibile collegamento con l’ambiente infiammatorio che caratterizza il fegato gravemente danneggiato.
In particolare, è stata osservata un’importante relazione con la via di segnalazione del TGF-β, un sistema molecolare coinvolto in diversi processi biologici e, nel fegato, anche nei fenomeni associati a infiammazione e fibrosi.
Nei modelli sperimentali, interferire con i recettori del TGF-β ha aumentato i livelli di ESRP2 e ha parzialmente ripristinato alcuni dei normali schemi di splicing.
Il dato è interessante perché suggerisce che il problema potrebbe non essere soltanto il danno diretto provocato dall’alcol.
Potrebbe essere anche l’ambiente infiammatorio creato dal danno cronico a impedire al fegato di rigenerarsi correttamente.
Smettere di bere, quindi, non serve?
Assolutamente no.
Questa sarebbe una conclusione completamente sbagliata.
La cessazione del consumo di alcol rappresenta uno degli interventi più importanti per interrompere l’esposizione dell’organo a un ulteriore danno. In molte condizioni, l’astensione dall’alcol può consentire un miglioramento della funzionalità epatica e ridurre la progressione della malattia.
Il problema riguarda soprattutto quanto il danno sia già avanzato.
Un fegato sottoposto per anni a un processo di infiammazione e fibrosi può aver subito modificazioni strutturali importanti. La cirrosi, in particolare, non equivale semplicemente a un’infiammazione temporanea che scompare eliminando la causa.
Per questo smettere di bere non dovrebbe essere interpretato come un “reset” dell’organo.
È piuttosto il primo passo per evitare che il danno continui.
Una scoperta che potrebbe aprire nuove strade
La ricerca non propone ancora una terapia.
Gli esperimenti che hanno permesso di comprendere il possibile ruolo di ESRP2 sono stati condotti anche attraverso modelli cellulari e animali. Saranno necessari ulteriori studi per capire se il meccanismo osservato possa essere sfruttato in sicurezza nelle persone con malattia epatica.
Tuttavia, la scoperta apre almeno due prospettive.
La prima riguarda possibili strategie terapeutiche future, capaci di intervenire non soltanto sulla causa iniziale del danno, ma anche sui meccanismi che impediscono al tessuto di recuperare.
La seconda riguarda la possibilità di utilizzare alcune alterazioni dello splicing dell’RNA come potenziali biomarcatori della malattia.
Ma anche in questo caso servono ulteriori verifiche prima di poter parlare di applicazioni cliniche.
Il messaggio più importante è prevenire il danno irreversibile
La capacità rigenerativa del fegato è reale, ma non deve essere confusa con un’inesauribile capacità di autoriparazione.
Il nostro organismo può recuperare da molti danni. Ma recuperare non significa necessariamente tornare identici a prima.
Quando un processo patologico diventa cronico, l’ambiente biologico dell’organo può cambiare profondamente. Infiammazione e fibrosi possono trasformare il tessuto e interferire con i meccanismi che normalmente consentono la rigenerazione.
La nuova ricerca aggiunge un tassello importante a questa complessa storia: nelle forme gravi di epatopatia alcol-correlata, il problema potrebbe riguardare anche la capacità delle cellule epatiche di ritrovare completamente la propria identità funzionale.
Ed è forse proprio questa la lezione più importante.
Smettere di danneggiare un organo è fondamentale. Ma prevenire che il danno diventi irreversibile lo è ancora di più.