Placche di beta-amiloide, grovigli di proteina tau e neuroni progressivamente danneggiati: l’Alzheimer viene comprensibilmente considerato una malattia del cervello. Una ricerca della Washington University School of Medicine di St. Louis suggerisce però che una parte della catena responsabile della neurodegenerazione potrebbe coinvolgere anche il resto dell’organismo. Nel nuovo studio, pubblicato su Nature Neuroscience, gli scienziati hanno scoperto che alcune cellule immunitarie capaci di aggravare il danno cerebrale vengono “istruite” fuori dal cervello, nei tessuti linfatici periferici.
I sospettati sono i linfociti T CD8
Da tempo i ricercatori osservano una presenza aumentata di linfociti T CD8+ nei cervelli colpiti da Alzheimer e altre tauopatie. Queste cellule appartengono al sistema immunitario adattativo e normalmente hanno un compito prezioso: riconoscere ed eliminare cellule infette o anomale. Il problema è che, nel contesto della neurodegenerazione, possono contribuire all’infiammazione e al danno neuronale. Precedenti esperimenti dello stesso gruppo avevano mostrato che eliminare i linfociti T in modelli murini di tauopatia riduceva fortemente la neurodegenerazione. Restava da capire chi impartisse loro l’ordine di entrare in azione.
L’ordine sembra partire dai linfonodi
La risposta conduce alle cellule dendritiche convenzionali di tipo 1, chiamate cDC1. Queste cellule sono specializzate nel mostrare frammenti di antigeni ai linfociti T CD8, permettendo loro di riconoscere un bersaglio. Nel cervello le cDC1 sono molto rare. I ricercatori hanno scoperto invece che l’attivazione cruciale avveniva soprattutto all’esterno del sistema nervoso centrale, nei linfonodi cervicali profondi, collegati al drenaggio del cervello. Qui materiale proveniente dal tessuto cerebrale può essere presentato alle cellule T, che successivamente acquisiscono caratteristiche da cellule effettrici e possono raggiungere il cervello.
Il cervello potrebbe inviare involontariamente il segnale contro se stesso
Gli autori propongono un meccanismo affascinante. La patologia della tau danneggerebbe i neuroni, provocando il rilascio di antigeni cerebrali. Attraverso il sistema di drenaggio meningeo, direttamente o tramite altre cellule immunitarie, parte di questo materiale potrebbe raggiungere i linfonodi del collo. Le cellule dendritiche lo presenterebbero quindi ai linfociti T CD8, attivandoli. A quel punto alcune cellule T potrebbero migrare nuovamente verso il cervello e contribuire alla neurodegenerazione. Si creerebbe così una sorta di circuito: il danno cerebrale genera segnali periferici che possono amplificare altro danno cerebrale.
Bloccando il passaggio immunitario, i topi erano protetti
La prova sperimentale più importante è arrivata modificando questo meccanismo. Nei topi predisposti alla tauopatia, eliminare geneticamente le cDC1 oppure impedire loro di effettuare la cosiddetta cross-presentazione degli antigeni riduceva fortemente l’accumulo dei linfociti T CD8 nel cervello, l’attivazione delle cellule gliali e la neurodegenerazione. I topi risultavano inoltre protetti dal deterioramento delle capacità cognitive osservato nel modello. Sorprendentemente, però, la quantità di grovigli di tau non diminuiva: intervenire sull’immunità sembrava quindi proteggere i neuroni senza eliminare la patologia tau sottostante.
Questo potrebbe cambiare il bersaglio delle future terapie
La scoperta offre una possibilità particolarmente interessante. Uno dei grandi ostacoli della neurologia è la barriera emato-encefalica, che impedisce a molti farmaci di raggiungere efficacemente il cervello. Se un passaggio determinante della neurodegenerazione avviene invece nei linfonodi, potrebbe essere possibile intervenire sul sistema immunitario periferico senza dover necessariamente far entrare il trattamento nel sistema nervoso centrale. I ricercatori stanno studiando come bloccare selettivamente l’attivazione o il successivo reclutamento delle cellule T senza compromettere le normali difese immunitarie. Per ora, però, questa rimane una prospettiva sperimentale.
Non significa che abbiamo scoperto la vera causa dell’Alzheimer
È la cautela più importante. Gli esperimenti sono stati condotti principalmente in modelli murini di tauopatia, non in persone con Alzheimer trattate bloccando questo meccanismo. Lo studio non dimostra inoltre che la malattia inizi nei linfonodi: secondo il modello proposto, è proprio il danno cerebrale associato alla tau a liberare gli antigeni che successivamente attivano la risposta periferica. L’Alzheimer rimane una patologia estremamente complessa nella quale interagiscono beta-amiloide, tau, genetica, metabolismo, sistema vascolare e immunità. Parlare di una minaccia che “proviene da fuori dal cervello” descrive quindi un possibile amplificatore della neurodegenerazione, non l’origine definitiva della malattia.
Il confine tra cervello e resto del corpo diventa sempre meno netto
La scoperta si inserisce in un cambiamento più ampio delle neuroscienze: il cervello non viene più considerato un organo immunologicamente isolato. Sistema linfatico, cellule immunitarie periferiche e tessuto nervoso comunicano continuamente. Il nuovo studio mostra quanto questa comunicazione potrebbe diventare importante quando compare una tauopatia. Se il meccanismo verrà confermato nell’uomo, potremmo arrivare a combattere una parte della neurodegenerazione intervenendo fuori dal cervello prima che le cellule immunitarie vi entrino. Non è ancora una cura per l’Alzheimer, ma cambia una domanda fondamentale: per proteggere il cervello, forse non dovremo guardare soltanto dentro il cervello.