I ricercatori della Facoltà di Scienze dell’Università di Porto (FCUP) hanno “costruito” un antiossidante che potrebbe trasformarsi in un farmaco candidato per le malattie neurodegenerative. Il segreto è nella “chimica dei pezzi Lego” e non a caso gli hanno dato questo nome.
“Per combattere i cambiamenti causati dallo stress ossidativo a livello mitocondriale, un antiossidante deve avere, nella sua costruzione, un insieme perfetto di ‘pezzi’ per poter attraversare la cellula e la membrana mitocondriale e raggiungere così questo componente essenziale delle nostre cellule alla vita”, spiega Fernanda Borges, docente presso FCUP, che guida il gruppo di ricerca. “E abbiamo trovato la soluzione perfetta“, conclude il ricercatore del Centro di Ricerca in Chimica dell’Università di Porto (CIQUP).
E come hanno fatto?
Pezzo per pezzo, proprio come costruire un gioco Lego. “Abbiamo ottenuto un pezzo ideale che permette, previa modulazione chimica, di ottenere antiossidanti innovativi diretti ai mitocondri, a bassa tossicità e con effetto neuroprotettivo”, descrive.
Questi i principali risultati di uno studio pubblicato sulla rivista più importante nell’area della Chimica Medicinale, il Journal of Medicinal Chemistry, con un secondo articolo già in fase di sottomissione.
I trasportatori di antiossidanti
All’inizio di questa costruzione, che ricorda i Lego, c’è la struttura di un antiossidante naturale, l’acido caffeico, presente nel caffè, nella frutta e nella verdura. “Il problema è che questo tipo di antiossidante non può raggiungere i mitocondri e, inoltre, non hanno proprietà fisico-chimiche che garantiscano un’adeguata biodisponibilità: sono molto solubili in acqua e quindi facilmente escreti”, spiega il ricercatore. “La strategia iniziale non è stata quella di modificare la struttura dell’antiossidante naturale presente nella dieta, ma di cercare di inserire un vettore che lo portasse nel sito bersaglio di azione”, dice il professore.
Con l’aiuto della chimica, hanno aggiunto una sorta di trasportatore cationico a questo tipo di antiossidante, per portarli nella posizione desiderata. Il più utilizzato per garantire l’ingresso di un composto, di origine naturale o sintetica nei mitocondri, è il catione trifenilfosfonio (TPP+). Tuttavia, “sospettiamo che questo catione possa non solo interagire con le membrane mitocondriali causando danni, ma anche portare a un eccessivo accumulo di antiossidanti all’interno dell’organello, diventando tossico per le cellule“, afferma Carlos Fernandes, ricercatore del CIQUP e uno dei autori dello studio.
Testare la tossicità
A partire da questa impasse, il team ha “giocato” in una sfida di rimozione e posizionamento di parti con lo scopo di sostituire questo catione. “Dovevamo garantire che le parti introdotte non fossero tossiche”, dice Fernanda Borges. “Per fare questo, in questo studio abbiamo utilizzato due linee cellulari: una neuronale e una epatica, perché dovremmo anche valutare se gli antiossidanti hanno causato danni al fegato, che è il nostro principale sensore di tossicità“.
Dopo vari tentativi di fitting, il pezzo con i migliori risultati è stato il catione derivato dall’isochinolina. “Siamo riusciti ad ottenere un antiossidante che entra nei mitocondri, ma non provoca danni tossici”, concludono i ricercatori. Inoltre, questo antiossidante ha mostrato un effetto neuroprotettivo sulle cellule.
I prossimi passi saranno, sulla base di un accordo bilaterale con l’Università di Montpellier, in Francia, nell’ambito del Programma Pessoa della Fondazione per la Scienza e la Tecnologia, per effettuare test in modelli in vivo con topi. L’obiettivo è quello di testare le prestazioni dei migliori antiossidanti mitocondrotropici ottenuti dal gruppo, convalidando così i risultati in vitro raggiunti fino ad oggi.
Lo studio ora pubblicato è il risultato di oltre 10 anni di lavoro di ricerca incentrato sullo studio e lo sviluppo di nuovi antiossidanti.
