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Un nuovo studio sulle cellule staminali ha contribuito a spiegare gli indizi molecolari della malattia di Wiskott-Aldrich (WAS) che potrebbero facilitare la creazione di nuovi trattamenti per questa sindrome da immunodeficienza. La sindrome colpisce circa un bambino su 100.000, causando frequenti episodi di sanguinamento e infezioni, mentre aumenta il rischio di malattie infiammatorie che alla fine si trasformano in tumori.

È noto da quasi 30 anni che le mutazioni nel gene che codifica la proteina della sindrome WAS causano l’anomalia immunitaria, ma le funzioni precise di questa proteina sono sfuggite agli scienziati da tempo.

 

Lo studio

Per capire meglio cosa fa WASP, Mo Li, un biologo delle cellule staminali, insieme ai ricercatori di KAUST e del Salk Institute for Biological Studies in California hanno creato un pannello di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) da pazienti con deficienza immunitaria. Hanno anche utilizzato l’editing genetico per correggere l’errore mutazionale nelle iPSC dei pazienti o per eliminare l’intero gene WAS da una linea iPSC WT, risultando in linee di cellule staminali accoppiate che corrispondevano in ogni modo tranne che per la sequenza del gene WAS. “Si tratta di modelli potenti che possono aiutarci a comprendere le funzioni di WASP e i meccanismi patologici della sindrome di Wiskott-Aldrich in un autentico contesto cellulare umano”, afferma Li.

Le cellule staminali e la loro progenie differenziata hanno permesso ai ricercatori di studiare le conseguenze dell’attività di WASP su diversi lignaggi di cellule immunitarie. Hanno scoperto che le cellule prive di una versione funzionante di WASP avevano livelli elevati di un altro gruppo di proteine ​​note come fattori di splicing dell’RNA, che svolgono un ruolo fondamentale nell’elaborazione delle trascrizioni geniche in modo da codificare la quantità corretta. Con livelli così elevati di questi fattori di splicing, le trascrizioni sono spesso ridotte o finiscono con la mancanza di domini. La funzione generale della proteina ne risente e la cellula si ammala.

I ricercatori hanno dimostrato che una versione operativa di WASP funziona in combinazione con un particolare fattore di splicing, SRSF2. Il team di ricerca ha scoperto che WASP è necessario per limitare l’attività di SRSF2 attraverso la produzione di aggregati liquidi transitori di proteine ​​e acidi nucleici.

Conosciuti come condensati biomolecolari, questi nuclei subcellulari normalmente contengono WASP insieme a enzimi di copiatura da DNA a RNA, trascrizioni geniche sintetizzate e fattori di splicing, incluso SRSF2. “Il nostro studio rivela per la prima volta che WASP è una proteina a fase separata che può partecipare direttamente al processo di splicing dell’RNA“, rivela Baolei Yuan, coautore dello studio e dottorando.

Tuttavia, le carenze di WASP potrebbero essere superate attraverso una linea guida genetica per l’attività di SRSF2. Nelle cellule immunitarie derivate da cellule staminali, ad esempio, abbattere l’espressione di questo fattore di splicing ha contribuito a prevenire il rilascio di molecole che promuovono l’infiammazione, aumentando le possibilità terapeutiche. “SRSF2 potrebbe essere l’obiettivo per la cura della malattia della sindrome di Wiskott-Aldrich“, ammette Xuan Zhou, anche coautore dello studio e candidato al dottorato.

I risultati dello studio dei ricercatori KAUST sono stati pubblicati il ​​25 giugno su Nature Communications.